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Oggetto:
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CANCER METABOLISM

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Cancer Metabolism

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Anno accademico 2022/2023

Codice attività didattica
BIO0185
Docente
Riccardo Taulli (Titolare del corso)
Corso di studio
Laurea Triennale in Biotecnologie
Anno
3° anno
Periodo
Primo semestre
Tipologia
A scelta dello studente
Crediti/Valenza
4
SSD attività didattica
BIO/10 - biochimica
Erogazione
Tradizionale
Lingua
Inglese
Frequenza
Obbligatoria
Tipologia esame
Orale
Tipologia unità didattica
corso
Prerequisiti

E’ richiesto che lo studente abbia seguito il Corso di Biochimica di base del secondo anno e sia quindi al corrente delle principali vie metaboliche, sia per quanto riguarda il metabolismo energetico che le biosintesi. E’ anche richiesta la conoscenza delle basi molecolari del cancro (oncogeni, geni soppressori, epigenetica) e dei processi fondamentali che regolano la vita della cellula (ciclo cellulare, apoptosi, senescenza, autofagia). E'’ richiesta la capacità di leggere articoli scientifici in lingua inglese.

The student should have taken the second year basic Biochemistry course and should thus be familiar with the main metabolic pathways, both in terms of energetic and biosynthetic metabolic processes. It is also necessary to know the molecular basis of cancer (oncogenes, tumor suppressors, epigenetic) and with the fundamental processes of the cell’ (cell cycle, apoptosis, senescence, autophagy).

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Sommario insegnamento

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Obiettivi formativi

Negli ultimi dieci anni ci si è resi conto che una delle caratteristiche del cancro è l'alterazione del metabolismo. Di qui è nata l'idea di  evolvere nuove strategie anticancro basate sulla possibilità di colpire selettivamente i pathways metabolici alterati. L'obiettivo di questo corso è quello di offrire una panoramica delle più recenti scoperte sul metabolismo del cancro, con speciale riferimento alle nuove possibilità terapeutiche che ne derivano. In particolare il metabolismo verrà rivisitato alla luce degli adattamenti metabolici imposti dall'attivazione di oncogeni, dalla perdita di soppressori e dalle mutazioni di geni metabolici. Verranno illustrate le tecniche di imaging che consentono di evidenziare le alterazioni metaboliche in maniera non invasiva. Verrà infine descritto il valore "traslazionale" di queste scoperte, sia in diagnostica che in terapia. 

In the last ten years dysregulated metabolism has emerged as an hallmark of cancer and there is abundant interest in developing anti-cancer therapies by selectively targeting aberrant metabolic pathways. The aim of this course is to give an overview of the most recent advances in cancer 's metabolism with an eye at possible therapeutic interventions. In particular metabolism will be revisited in light of the adaptations imposed by the activation of oncogenes, the loss of tumor suppressors, or the mutations of metabolic genes. The imaging techniques available to detect deviations in metabolism will be presented. The translational value of these advances, both in diagnostic and therapeutic terms will be illustrated.

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Risultati dell'apprendimento attesi

E' atteso che lo studente  apprenda 1) i meccanismi molecolari alla base delle deviazioni metaboliche che si accompagnano nel cancro all' attivazione di oncogeni, alla perdita di funzione di oncosoppressori o alle lesioni di geni metabolici,  2) le implicazioni traslazionali di questi progressi.

The student is expected to acquire knowledge on 1) the molecular mechanisms underlying the metabolic dysregulations caused by the activation of oncogenes, the loss of tumor suppressors or the presence of mutated metabolic genes, 2) the translational implications of these advances. 

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Programma

  • I fondamenti del metabolismo del cancro. La glicolisi aerobia: il Warburg effect.
  • L'alterazione dei più comuni meccanismi regolatori del metabolismo. I principi di regolazione metabolica alterati nei tumori. La rivisitazione del "Warburg effect": il ruolo degli intermedi metabolici nella tumorigenesi. Il paradosso di Peto.
  • La riprogrammazione metabolica ad opera degli oncogeni e degli oncosoppressori nel cancro. Il lattato e il ruolo dell'enzima LDH-A nel metabolismo canceroso.
  • studio degli inibitori della LDH-A dall'uso pre-clinico ai primi clinical trials. 
  • l ruolo dei flussi glicolitici divergenti: il ruolo della esochinasi 2 e della fosfoglicerato deidrogenasi. Studi in modelli in vitro e in vivo.
  • Studio del ruolo di RAS nel metabolismo cellulare. La scoperta degli inibitori della forma mutata di KRAS-G12C
  • Il sistemi di controllo e i sensori del consumo di nutrienti (AA e glucosio). Il ruolo della GCN2. Lascoperta di TOR. Il pathways di mTORC1 e mTORC2.Il ruolo di mTOR nella crescita cellulare e nell' omeostasi del glucosio e degli AA.
  • Insulina resistenza, mTOR longevità e cancro. Gli inibitori di mTOR di 1, 2 e 3 generazione. Il ruolo dello squalene nel metabolismo canceroso dei tumori ALCL-ALK positivi.
  • L' AMPK come regolatore principale dell'omeostasi energetica della cellula. L'interplay regolatorio tra mTOR a AMPK. Gli attivatori allosterici di AMPK nel trattamento del diabete e nel cancro: l'anti-Warburg effect.
  • Il ruolo di HIF nel "reprogramming metabolico". Le mutazioni di SDH, FH nel cancro ed il loro ruolo nella regolazione di HIF.
  • Le mutazioni di IDH nel cancro. Il ruolo delle proteine TETs nel controllo epigenetico dell'espressione genica.
  • Il ruolo delle mutazioni di IDH e di TET2 nell controllo dell'emopoiesi e nell'insorgenza delle leucemie.2HG come oncometabolita. La terapia a bersaglio molecolare contro IDH1/2 nelle AML. La resistenzaacquisita al AG-221.
  • Il metabolismo del fruttosio in condizioni di anossia. Il possibile ruolo terapeutico della vitamina C nei tumori del Colon Retto RAS/BRAF mutati. Il ruolo dell' alfa-chetogutarato nel controllo dei processi di self renewal delle HSC e ESC. nel metabolismo tumorale.
  • Il ruolo di P53 nel controllo della glicolisi, del TCA e della sintesi del NADPH. Il ruolo della glutaminacome donatore di gruppi amminici e scheletri carboniosi nei processi biosintetici delle cellule tumorali.
  • Il metabolismo della serina e della glicina nel metabolismo tumorale. L'intersezione con il pathway diTP53, il ruolo della glicina decarbossilasi. Il ruolo predominante della serina e la tossicità della glicina nel 1-C metabolism.

 

  • The fundamentals of cancer metabolism. Aerobic glycolysis: the Warburg effect.
  • The alteration of the most common metabolic regulatory mechanisms. The principles of metabolic regulation altered in tumors. The revisiting of the "Warburg effect": the role of metabolic intermediates in tumorigenesis. The paradox of Peto.
  • Metabolic reprogramming by oncogenes and tumor suppressors in cancer. The role of the LDH-A enzyme and lactate in cancerous metabolism.
  • study of LDH-A inhibitors from pre-clinical use to the first clinical trials. What cancer is telling us about metabolism: C. Thompson's lecture and discussion
  • the role of divergent glycolytic flows: the role of hexokinase 2 and phosphoglycerate dehydrogenase. In vitro and in vivo studies.
  • The role of RAS in cellular metabolism. The discovery of KRAS-G12C inhibitors
  • how we sense and control nutrient consumption (AA and glucose). The role of GCN2. The discovery of TOR. The pathways of mTORC1 and mTORC2. The role of mTOR in cell growth and homeostasis of glucose and AA.
  • Insulin resistance, mTOR longevity and cancer. The 1st, 2nd and 3rd generation mTOR inhibitors. The squalene role in the cancerous metabolism of ALCL-ALK tumors positive.
  • AMPK as the main regulator of the cell's energetic homeostasis. Interplay between mTOR and AMPK. Allosteric activators of AMPK in the treatment of diabetes and cancer: the anti-Warburg effect.
  • The role of HIF in "metabolic reprogramming". SDH, FH mutations in cancer and their role in HIF regulation.
  • IDH mutations in cancer. The role of TETs proteins in the epigenetic control of gene expression.
  • The role of IDH and TET2 mutations in the control of hematopoiesis and in the onset of leukemias. 2HG as an oncometabolite. Molecular target therapy against IDH1/2 in AML. The resistance acquired at AG-221.
  • Fructose metabolism in anoxia conditions. The possible therapeutic role of vitamin C in mutated colorectal RAS/BRAF. The role of alpha-ketogutarate in controlling self renewal processes of HSC and ESC.
  • The role of P53 in the control of glycolysis, TCA and NADPH synthesis. The role of glutamine as a donor of amino groups and carbonaceous skeletons in the biosynthetic processes of cancer cells.
  • Serine and glycine metabolism in tumor metabolism. The intersection with the TP53 pathway, the role of glycine decarboxylase. The predominant role of serine and the toxicity of glycine in the 1-C metabolism.

 

 

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Modalità di insegnamento

 

Verranno illustrati a lezione articoli originali. I power point delle lezioni saranno resi disponibili agli studenti. Una lista di lavori recenti verrà fornita dal docente, da cui ciascun studente sceglierà alcuni articoli da illustrare durante la presentazione orale. Verrà inoltre fornita una lista di Reviews sull'argomento.

Original scientific articles will be illustrated during classes. Power point presentations of the lectures will be made available to the students.  A list of recent articles will be provided, from which each student will select a few for the oral presentation. A list of reviews will be also provided.

 

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Modalità di verifica dell'apprendimento

L'esame consisterà nella presentazione approfondita di un articolo recente, scelto tra una lista di possibili articoli suggeriti anche dal docente, inquadrando l'argomento mediante un'introduzione adeguata. Tempo a disposizione max 30min. Segue quindi una sessione di domande sui principali  argomenti del corso.

The exam will consist in the oral presentation (max 30 min), using power point slides, of recent scientific article chosen from a list proposed also by the teacher. The students are invited to start their presentation with an adequate introduction. After the oral presentation there will be a session of questions based on the principal topics of the course.

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Attività di supporto

Sono messi a disposizione i PDF delle lezioni presentate e gli articoli scientifici usati come approfondimento. I contenuti didattici saranno anche arricchiti di video.

Students will also have access to the PDF version of the lessons and scientific articles. The educational content will also be enriched with videos.

 

Testi consigliati e bibliografia



Oggetto:
Libro
Titolo:  
I PRINCIPI DI BIOCHIMICA DI LEHNINGER
Anno pubblicazione:  
2022
Editore:  
Zanichelli
Autore:  
David L. Nelson, Michael M. Cox
Obbligatorio:  
No
Oggetto:

Le presentazioni power point delle lezioni verranno messe a disposizione degli studenti. Verrà fornita agli studenti  la corrispondente bibliografia, costituita sia da articoli scientifici che da reviews.


Original scientific articles will be illustrated during classes. Power point presentations of the lectures will be made available to the students.  A list of recent articles will be provided, from which each student will select one for the oral presentation. A list of reviews on Cancer and Metabolism will be provided. 



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Note

“Le modalità di svolgimento dell'attività didattica potranno subire variazioni in base alle limitazioni imposte dalla crisi sanitaria in corso. In ogni caso è assicurata la modalità a distanza per tutto l'anno accademico”

Registrazione
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    Ultimo aggiornamento: 20/07/2022 22:47
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