Corso di Laurea in Biotecnologie

E’ richiesto che lo studente abbia seguito il Corso di Biochimica di base del secondo anno e sia quindi al corrente delle principali vie metaboliche, sia per quanto riguarda il metabolismo energetico che le biosintesi. E’ anche richiesta la conoscenza delle basi molecolari del cancro (oncogeni, geni soppressori, epigenetica) e dei processi fondamentali che regolano la vita della cellula (ciclo cellulare, apoptosi, senescenza, autofagia). E'’ richiesta la capacità di leggere articoli scientifici in lingua inglese.

Negli ultimi dieci anni ci si è resi conto che una delle caratteristiche del cancro è l'alterazione del metabolismo. Di qui è nata l'idea di  evolvere nuove strategie anticancro basate sulla possibilità di colpire selettivamente i pathways metabolici alterati. L'obiettivo di questo corso è quello di offrire una panoramica delle più recenti scoperte sul metabolismo del cancro, con speciale riferimento alle nuove possibilità terapeutiche che ne derivano. In particolare il metabolismo verrà rivisitato alla luce degli adattamenti metabolici imposti dall'attivazione di oncogeni, dalla perdita di soppressori e dalle mutazioni di geni metabolici. Verranno illustrate le tecniche di imaging che consentono di evidenziare le alterazioni metaboliche in maniera non invasiva. Verrà infine descritto il valore "traslazionale" di queste scoperte, sia in diagnostica che in terapia. 

E' atteso che lo studente  apprenda 1) i meccanismi molecolari alla base delle deviazioni metaboliche che si accompagnano nel cancro all' attivazione di oncogeni, alla perdita di funzione di oncosoppressori o alle lesioni di geni metabolici,  2) le implicazioni traslazionali di questi progressi.

Verranno illustrati a lezione articoli originali. I power point delle lezioni saranno resi disponibili agli studenti. Una lista di lavori recenti verrà fornita dal docente, da cui ciascun studente sceglierà alcuni articoli da illustrare durante la presentazione orale. Verrà inoltre fornita una lista di Reviews sull'argomento.

L'esame consisterà nella presentazione approfondita di un articolo recente, scelto tra una lista di possibili articoli suggeriti anche dal docente, inquadrando l'argomento mediante un'introduzione adeguata. Tempo a disposizione max 30min. Segue quindi una sessione di domande sui principali  argomenti del corso.

• I fondamenti del metabolismo del cancro. La glicolisi aerobia: il Warburg effect.
• L'alterazione dei più comuni meccanismi regolatori del metabolismo. I principi di regolazione metabolica alterati nei tumori. La rivisitazione del "Warburg effect": il ruolo degli intermedi metabolici nella tumorigenesi. Il paradosso di Peto.
• La riprogrammazione metabolica ad opera degli oncogeni e degli oncosoppressori nel cancro. Il lattato e il ruolo dell'enzima LDH-A nel metabolismo canceroso.
• studio degli inibitori della LDH-A dall'uso pre-clinico ai primi clinical trials. 
• l ruolo dei flussi glicolitici divergenti: il ruolo della esochinasi 2 e della fosfoglicerato deidrogenasi. Studi in modelli in vitro e in vivo.
• Studio del ruolo di RAS nel metabolismo cellulare. La scoperta degli inibitori della forma mutata di KRAS-G12C
• Il sistemi di controllo e i sensori del consumo di nutrienti (AA e glucosio). Il ruolo della GCN2. Lascoperta di TOR. Il pathways di mTORC1 e mTORC2.Il ruolo di mTOR nella crescita cellulare e nell' omeostasi del glucosio e degli AA.
• Insulina resistenza, mTOR longevità e cancro. Gli inibitori di mTOR di 1, 2 e 3 generazione. Il ruolo dello squalene nel metabolismo canceroso dei tumori ALCL-ALK positivi.

• L' AMPK come regolatore principale dell'omeostasi energetica della cellula. L'interplay regolatorio tra mTOR a AMPK. Gli attivatori allosterici di AMPK nel trattamento del diabete e nel cancro: l'anti-Warburg effect.
• Il ruolo di HIF nel "reprogramming metabolico". Le mutazioni di SDH, FH nel cancro ed il loro ruolo nella regolazione di HIF.
• Le mutazioni di IDH nel cancro. Il ruolo delle proteine TETs nel controllo epigenetico dell'espressione genica.
• Il ruolo delle mutazioni di IDH e di TET2 nell controllo dell'emopoiesi e nell'insorgenza delle leucemie.2HG come oncometabolita. La terapia a bersaglio molecolare contro IDH1/2 nelle AML. La resistenzaacquisita al AG-221.
• Il metabolismo del fruttosio in condizioni di anossia. Il possibile ruolo terapeutico della vitamina C nei tumori del Colon Retto RAS/BRAF mutati. Il ruolo dell' alfa-chetogutarato nel controllo dei processi di self renewal delle HSC e ESC. nel metabolismo tumorale.
• Il ruolo di P53 nel controllo della glicolisi, del TCA e della sintesi del NADPH. Il ruolo della glutaminacome donatore di gruppi amminici e scheletri carboniosi nei processi biosintetici delle cellule tumorali.
• Il metabolismo della serina e della glicina nel metabolismo tumorale. L'intersezione con il pathway diTP53, il ruolo della glicina decarbossilasi. Il ruolo predominante della serina e la tossicità della glicina nel 1-C metabolism.

 

Le presentazioni power point delle lezioni verranno messe a disposizione degli studenti. Verrà fornita agli studenti  la corrispondente bibliografia, costituita sia da articoli scientifici che da reviews.